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卵巢周期调控?

   作者:李琦白   2012-12-28   浏览次数:

 

  在中枢神经系统-下丘脑-垂体的复杂调控下,卵巢发生周期性变化,是过去的共识,但近20年来对这一机制有进一步认识,参与卵巢周期调节的因素远不止此,本章将对此作一叙述。
  一、下丘脑
  下丘脑位于脑基底部视交叉上,来自下丘脑的神经内分泌物质对垂体生长激素,促甲状腺素,促肾上腺皮质激素及促性腺激素(Gn)均有刺激作用。控制Gn分泌的称为下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)。合成分泌GnRH的神经元大部集中在下丘脑内侧基底区、弓状核及下丘脑前部视前区。下丘脑通过垂体门脉系统将神经激素输送至垂体前叶。由于存在血液反流,垂体激素也可直接进人下丘脑,对下丘脑起负反馈作用。
  (一)GnRH的化学结构
  GnRH为一种10物质,其组成为H焦谷-组-色-丝-酪-甘-亮-精-脯-甘酰胺。第2-3位氨基酸残基是生物活性中心,第4-10位氨基酸参与和受体的结合。GnRll在体内作用短暂,主要在肽酶作用下降解,降解位置于第1-2 位、第5-6位、第6-7位及第9-10位氨基酸残基之间,使连结键断裂。若第6 位甘氨酸被D型氨基酸替代,第10位甘酰胺代之以乙基胺,则可提高与受体的亲和力及耐酶解能力,成为GnRH的高效激动剂。
  GnRH有另一种形式——GnRH,存在于多种人类以外的动物,如把传统的GnRH称为CwRHI,则可称另一种的GnRH为CnRHII。现已发现人类的GnRHII基因位于20P13,与GnRHI工基因有明显区别,GnRHII在脑外表达最高。
  (二)GnRH的分泌与作用
  CnRH分泌细胞位于下丘脑弓状核,共1000-3000个,CnRH分泌神经元与其他神经元交互连结,因此多种神经递质,激素及生长因子可交互作用并调节CnRH释放。
  CnRH半衰期仅2-4分钟,由于快速降解,而且进人外周循环后被大量稀释,  因此有生物效应的GnRH不能超过门脉系统,对生殖周期的控制就需CnRH不断释放。
  现已知GnRH具全身自/旁分泌功能,存在于神经及非神经组织,受体存在于许多垂休外组织如卵巢卵泡、胎盘。但其主要作用还是刺激垂体Cn的释放。
  已证明正常GnRH分泌需有GnRH脉冲释放的刺激。CnRH脉冲需有精确的节律与幅度。GnRH lmg每分钟静脉注射于猴,每小时注6分钟,使门脉血GnRH浓度相当人类峰值浓度约2mg/ml。如每小时给2-5个脉冲,即可使Cn分泌停止,如增加剂量可使Gn分泌下降,如减少频率使LH分泌下降,但增加FSH分泌。
  由于GnRH半衰期短暂,常用测定血LH浓度变化以间接判断cnRH释放脉冲的频度与幅度。实验发现在卵巢周期的不同时期其脉冲的频度与幅度是不同的。
  (三)CnRH分泌的调控
  GnRH神经元活动的脉冲,节律是其固有的特征,多种激素及神经递质的作用应视为为中介作用,多种因素尚存在复杂的交互作用,这些复杂的交互作用由反馈作用的控制。反馈讯号加上来自高级中枢的讯号可能通过神经递质、多巴胺去甲肾上腺素、内腓肽、五羟色胺及降黑素等修饰GnRH神经元E2受体、甾体激素调节GnRH分泌可能通过神经递质中介。
  1.多巴胺
  多巴胺合成细胞位于弓状核及室旁核。静注多巴胺可抑制PRL,Gn释放。多巴胺直接分泌进人门脉血,有如神经激素行为。
  2.去甲肾上腺素
  大多数合成去甲肾上腺素细胞位于中脑及下脑干,这些细胞也合成五经色胺,其输送驻突上行进人中前脑束,终止于多种脑结构,包括下丘脑。
  3.神经肽 Y
  下丘脑神经元神经肤Y的分泌及基因表达受性甾体的调节。神经肽Y刺激CnRH及Gn的脉冲性分泌,但在雌激素水平低下时神经肽Y抑制Gn分泌。当营养不良时神经肽Y分泌增加,而且在神经性厌食妇女脑脊液中神经肽Y的含量增加, 因此可推测神经肽Y可能显示了营养与生殖功能之间的联系。
  综上所述,GnRH脉冲释放受到儿茶酚胺中介,去甲肾上腺素对GnRH起刺激作用,而多巴胺及五经色胺起抑制作用,儿茶酚胺可能影响GnRH释放的频率及幅度,从而药物或精神因素可能改变儿茶酚胺合成或代谢,进一步影响CnRH脉冲释放而改变垂体功能。
  二、垂体
  垂体前叶在下丘脑GnRH脉冲释放的刺激下脉冲性释放Gn,垂体前叶还在下丘脑相应释放与抑制激素的作用下合成和分泌促肾上腺皮质激素,促甲状腺素,生长素,催乳素和促黑激素。
  Gn包括FSH和LH二种激素,由同一种细胞分泌,称为促性腺激素分泌细胞, 位于垂体侧部,对脉冲性GnRH的刺激反应。
  (一)促性腺激素的化学结构
  LH和FSH都由α和β二个亚单位肽键以非共价键结合而成,二者α亚单位相同,β亚单位是决定激素特异的抗原性及生理功能部分,但必须与α亚单位结合成完整分子激素,才具有生物活性。β-LH与β-HCG之间有89个氨基酸顺序相同, 因此其抗原性及生理活性均有相似之处。
  Gn分子糖化,有不同数量的碳水化合物侧链结合在肽链上,结合的唾涎酸残基越多,半衰期越长,LH,FSH分子中唾涎酸残基分别为l-2个及5个,因此 FSH的半衰期长于LH。
  (二)促性腺激素(Gn)的分泌
  Gn分泌细胞在GnRH脉冲释放的刺激下脉冲式分泌Gn,GnRH与Gn分泌细胞膜上的受体结合使多个信使与反应激活,刺激后发生即刻反应和延迟反应,即刻反应是Gn分泌释放,延迟反应是准备下一次释放。月经中期在凡高峰作用下发生的延迟反应是GnRH的自身启动作用导致更大的反应,垂体敏感性达高峰,使LH,FSH大量释放,形成LH/FSH高峰。
  (三)促性腺激素在卵巢周期调控中的作用
  1.FSH
  是卵泡发育必需的激素。
  (l)直接促使颗粒细胞增殖分化,分泌卵泡液使卵泡生长、发育。
(2)激活颗粒细胞芳香化酶,使雄烯二酮转化为雌二醇。
(3) 刺激自身受体及晚卵泡期颗粒细胞出受体合成。
  (4) 黄体末期的第二次FSH上升对卵泡募集有助。
  (5) 刺激颗拉细胞合成分泌IGF及其受体,抑制素,激活素。
  2.LH
  (1) 刺激膜细胞合成雄激素,主要是雄烯二酮,作为E2合成的底物。
  (2) 月经中期LH峰触发排卵,并使卵母细胞最终成熟。
  (3) 维持黄体功能,促使P及E2合成。
  (四)份分泌的调控
  垂体Co分泌主要受下丘脑G汕旧,雌孕激素及抑制索、激活素的综合调控。垂体前叶存在5种不同类型的分泌细胞,分别分泌促性腺激素、促甲状腺素、生长激素、促肾上腺皮质激素及催乳素。垂体前叶的自分泌旁分泌作用使其经历更复杂的调控垂体内细胞因子及生长因子对垂体细胞发育,垂体激素合成与分泌均有作用,包括白介素,上皮生长因子,纤维母细胞生长因子,IGF,神经生长因子,激活素,抑制素等。
  近代对抑制素在卵巢局期调节中作角的研究有所进展,发现抑制素A和抑制
  素B虽都对FSH的分泌有抑制作用但其分泌模式不同。抑制素A在早、中卵泡期处于较低水平,在晚卵泡期上升,并与LH同时达高峰,排卵后一过性下降,于黄体中期再次达到高峰,与凡水平的周期变化基本一致。而抑制素B则在早、中卵泡期上升,以后逐渐下降,于黄体卵泡过渡期再次上升,其分泌的周期性变化与FSh基本一致。上述变化提示抑制素在卵巢周期调节中对咫H的调控有重要意义,在黄体卵泡过渡期抑制素A的下降引发FSH分泌增加,对卵泡发育募集有重要作用,而抑制素B在早、中卵泡期的上升参与对晚卵泡期FSh的降调作用,对卵泡非优势卵泡的选择有重要意义。
  综上所述,下丘脑GnRH促使垂体合成和分泌FSH、LH,卵巢性甾体激素及抑制剂对Gn具反馈调节,当雌激素及抑制剂水平上升时抑制垂体FSH释放,但在卵
泡成熟才雌激素第一次高峰时可对Gn分泌起正反馈作用,触发LH、FSH排卵前高峰,引发排卵,当黄体卵泡过渡期时抑制素A的下降FSH再次上升,促使卵泡发育。


编辑者:重庆市二建医院不孕不育治疗中心
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